今年突如其來的新冠肺炎疫情給中國(guó)乃至全世界帶來了嚴(yán)峻的考驗(yàn)，截至目前，病毒陰霾仍未消散，藥物和疫苗研發(fā)仍然在緊鑼密鼓地開展，各類新藥、疫苗及各類臨床研究成果也在相繼涌現(xiàn)。在新藥研發(fā)過程中，如果科研人員擁有相對(duì)完善的藥物和化合物數(shù)據(jù)庫(kù)，就可以在基于經(jīng)驗(yàn)的以病原體為研究出發(fā)點(diǎn)的基礎(chǔ)上，同時(shí)以具有相關(guān)或可能療效的化合物及其結(jié)構(gòu)為出發(fā)點(diǎn)，迅速?gòu)亩鄠€(gè)角度鎖定對(duì)冠狀病毒有針對(duì)性的目標(biāo)化合物或類似結(jié)構(gòu)化合物，從而加快藥物研發(fā)的進(jìn)程，提高藥物研發(fā)的成功率。

　　本文以現(xiàn)有新冠肺炎藥物的研發(fā)為例，對(duì)藥物數(shù)據(jù)庫(kù)標(biāo)引規(guī)則的制定進(jìn)行分析，并借鑒國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥化學(xué)類數(shù)據(jù)庫(kù)的標(biāo)引內(nèi)容給出建議，以期為藥物專利數(shù)據(jù)庫(kù)的建設(shè)提供參考。

　　雜環(huán)化合物的標(biāo)引作用突出

　　新冠肺炎藥物的研發(fā)目前有很多相關(guān)成果，例如瑞德西韋、法匹拉韋、磷酸氯喹等。今年10月，美國(guó)食品藥品管理局剛剛批準(zhǔn)了瑞德西韋用于新冠住院患者的臨床治療，成為美國(guó)首個(gè)正式獲批的新冠治療藥物。

　　瑞德西韋的分子結(jié)構(gòu)屬于典型的多手性中心雜環(huán)化合物，這也是眾多治療冠狀病毒藥物的共同特點(diǎn)。與此同時(shí)，幾乎所有的藥物都含有雜環(huán)，治療領(lǐng)域包括而不限于心腦血管和代謝疾病、中央神經(jīng)系統(tǒng)疾病、抗癌、抗炎、抗?jié)儭⒖共《靖腥镜鹊?。由此可見，雜環(huán)化合物不僅在新冠肺炎的治療，同時(shí)在各類常見或罕見病癥的藥物發(fā)現(xiàn)和藥物研究中均起著極其重要的作用。因此，在后疫情時(shí)代的藥物專利數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)中，雜環(huán)化合物的標(biāo)引方法也必將成為重中之重。

　　雜環(huán)化合物是分子中含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的有機(jī)化合物。構(gòu)成環(huán)的原子除碳原子外，還至少含有一個(gè)雜原子，是數(shù)目最龐大的一類有機(jī)化合物。雜環(huán)化合物的標(biāo)引過程中，分類方法需要給予重視，以便于研發(fā)人員在檢索過程中快速縮小范圍。在國(guó)際專利分類IPC體系下，C07D屬于雜環(huán)類化合物，包含天然產(chǎn)物和合成化合物。天然雜環(huán)化合物包括生物堿、類固醇、信息素或性激素、類黃酮、香豆素、維生素、生物素、嘌呤、嘧啶核酸堿、黃素類、木脂素類等。制定標(biāo)引規(guī)則時(shí)，可以按照雜原子的種類分類：最常見的雜原子是氮原子、硫原子、氧原子；可以按照環(huán)的種類分類：分為脂雜環(huán)、芳雜環(huán)兩大類；也可以按照環(huán)的大小分類：藥物中涉及的雜環(huán)化合物主要包括五元雜環(huán)、六元雜環(huán)和七元雜環(huán)；還可以按照雜原子的個(gè)數(shù)分類：分為含有一個(gè)雜原子的和含有多個(gè)雜原子的雜環(huán)化合物。

　　國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)標(biāo)引側(cè)重物質(zhì)屬性

　　在目前國(guó)內(nèi)藥物專利數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)過程中，化合物的標(biāo)引一般包括化合物名稱、分子結(jié)構(gòu)式、CAS號(hào)、分子量等原文中出現(xiàn)的物質(zhì)屬性信息。在藥物研發(fā)人員檢索數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)，除了檢索物質(zhì)的屬性信息外，化合物的制備方法也非常重要，比如藥物A由3步反應(yīng)得到，每一步由哪些反應(yīng)物發(fā)生什么反應(yīng)、反應(yīng)條件是什么，這些信息應(yīng)當(dāng)在標(biāo)引過程中給予重點(diǎn)關(guān)注。例如，五元雜環(huán)主要有吡咯、呋喃、吲哚、二唑等及其苯并化物及衍生物，五元雜環(huán)化合物的合成方法主要是采用含有雜原子的取代基與活潑的羰基化合物發(fā)生縮合反應(yīng)直接成環(huán)或者先縮合再成環(huán)。這其中，除了標(biāo)引化合物名稱等物質(zhì)屬性信息外，合成反應(yīng)中反應(yīng)物的類型和反應(yīng)類型都應(yīng)當(dāng)被重點(diǎn)標(biāo)引，以便藥物研發(fā)人員檢索時(shí)能夠快速得到該化合物的合成方法信息，確定合成策略，加快研發(fā)進(jìn)程。再如，前面提到的瑞德西韋，其分子結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)手性中心。一般來說，含有手性中心的藥物分子只有其中一種構(gòu)型是有藥理活性的，而實(shí)驗(yàn)證明，瑞德西韋的異構(gòu)體中，只有S構(gòu)型具有抗病毒活性。因此，合成過程中涉及的對(duì)映異構(gòu)體的分離方法和不同異構(gòu)體的抗病毒活性測(cè)試就非常重要，在標(biāo)引過程中要有所側(cè)重。

　　國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)標(biāo)引重視制備方法

　　國(guó)外重要的醫(yī)藥化學(xué)類數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)雜環(huán)化合物的標(biāo)引相當(dāng)細(xì)化、全面。除了標(biāo)引化合物名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、立體構(gòu)型、CAS登記號(hào)等，還要根據(jù)雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)和功能給出詳細(xì)的分類，同時(shí)會(huì)給出其在文獻(xiàn)中的位置信息。給化合物分配相關(guān)的職能符，以表示化合物在文獻(xiàn)中的存在形式和作用。對(duì)雜環(huán)化合物的制備方法也相當(dāng)重視，在標(biāo)引要點(diǎn)、關(guān)鍵詞以及摘要中都有涉及所發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)類型。這些都是我們可以借鑒的做法。

　　藥物專利數(shù)據(jù)庫(kù)的建設(shè)和完善是一項(xiàng)重要工作，在疫情肆虐全球的背景下，藥物專利標(biāo)引要點(diǎn)要包含藥物研發(fā)需要的重點(diǎn)信息，要更符合研發(fā)人員的檢索習(xí)慣，以更簡(jiǎn)潔、更有利于藥物的系統(tǒng)研發(fā)為目標(biāo)，真正成為科研人員和醫(yī)療系統(tǒng)的重要助手，成為提高醫(yī)療防控系統(tǒng)應(yīng)對(duì)突發(fā)疫情能力的重要保障。